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Sindrome X fragile: cause, sintomi e diagnosi

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diagnosi X fragileLa sindrome dell’X fragile (o sindrome di Martin-Bell) è la causa ereditaria più frequente di disabilità dell’apprendimento.

[rassegna web salute e ambiente]

CAUSE: Nella sindrome dell’X fragile, uno dei geni sul cromosoma X è difettoso. Quando questo è normale, il gene produce una proteina necessaria per lo sviluppo del cervello, ma quando è difettoso poca o nessuna proteina viene prodotta. Il gene che causa l’X fragile è chiamato FMR1 (ritardo mentale 1 da X fragile). Una costrizione può essere rilevata in prossimità della punta del cromosoma X, che lo rende fragile e suscettibile di rottura.

Nella maggior parte dei soggetti X fragile, la sindrome è causata dall’espansione di una ripetizione trinucleotidica CGG all’interno del gene FMR1, mentre in un numero molto limitato di casi, l’insorgenza della sindrome è associata a delezioni o mutazioni puntiformi nella regione codificante del gene.

Sulla base della lunghezza della regione amplificata, è possibile distinguere quattro tipi di alleli: normale (5-50 ripetizioni), intermedio (45-50 ripetizioni), premutazione (55-200 ripetizioni) e mutazione piena (oltre 200 ripetizioni).

I maschi hanno di solito sintomi gravi in quanto hanno un solo cromosoma X. Le ragazze hanno un secondo cromosoma X che può sostituire quello guasto, e possono così avere solo lievi disabilità ed essere facili portatori sani della malattia.

SINTOMI: Il problema principale nell’X fragile è la compromissione mentale. Questa può variare da un problema minore, in modo che la persona presenta un quoziente intellettivo normale e nessun segno di X fragile, a solo qualche difficoltà di apprendimento. Più il cromosoma X è difettoso, più aumentano i problemi.

I sintomi includono iperattività, disturbo da deficit di attenzione, problemi emotivi e comportamentali, ansia e sbalzi d’umore.

Ci possono essere anche alcune peculiari caratteristiche del viso, come un viso lungo e orecchie grandi, o altre caratteristiche fisiche che comprendono i piedi piatti e iperestensibilità nelle articolazioni. La sindrome dell’X Fragile interessa circa un uomo su 3.600 e una donna ogni 4-6.000 di tutte le razze e gruppi etnici. Essa mostra un modello recessivo ereditario collegato al cromosoma X e modifiche nel gene che possono diventare più gravi quando passano da genitore a figlio.

Alcune persone hanno solo un cambiamento molto minore nel gene FMR1 (chiamato premutazione) e possono non avere sintomi, o averli minimi. Ma quelli con la mutazione completa, in cui avvengono grandi cambiamenti nel gene, dimostrano sintomi più gravi. Nonostante siano portatori, alcuni uomini non sono interessati (anche se non hanno una copia normale del loro cromosoma X). Ma gli uomini che hanno la mutazione completa sono quasi sempre colpiti.

I vettori di premutazione (coloro che non hanno la mutazione piena) non hanno difficoltà di apprendimento. Nelle donne con la mutazione completa, un terzo ha un quoziente intellettivo inferiore al normale, un terzo lo ha molto vicino al normale e il restante terzo ha un quoziente intellettivo normale.

Come si trasmette X fragile?

La modalità di trasmissione della X fragile (FraX) presenta alcune caratteristiche peculiari. Infatti siccome il gene FMR1  è localizzato sul cromosoma X, la malattia si manifesta in modo diverso nei due sessi:

  • I maschi con la mutazione completa sono affetti, mentre circa la metà delle femmine con la mutazione completa presenta i sintomi della malattia.
  • Maschi e femmine portatori della premutazione sono clinicamente normali.

Nel passaggio alle generazioni successive la premutazione tende ad espandersi: le ripetizioni CGG aumentano di numero e quando superano le 200 copie diventano mutazione completa .

E’ da sottolineare che la tendenza all’espansione della sequenza ripetuta CGG si verifica solo quando la premutazione è trasmessa dalla madre: pertanto, poichè durante la maturazione dell'ovulo materno o nelle prime fasi della crescita embrionale, la premutazione può espandersi a mutazione completa, una madre portatrice sana avrà il rischio del 50% di avere dei figli maschi affetti e del 50% di avere  delle femmine con la mutazione completa metà delle quali presenterà i sintomi della malattia.

 

 

Quando la premutazione è trasmessa dal padre rimane stabile quindi le figlie femmine riceveranno la premutazione senza che avvengano variazioni nel numero delle triplette CGG. I figli maschi, invece, ricevono dal padre il cromosoma Y pertanto non sono a rischio di ereditare la premutazione .

 

 

Diagnosi della FraX

Purtroppo la FraX è ancora oggi sottodiagnosticata. Con il progredire delle conoscenze e della affidabilità delle tecniche diagnostiche, è auspicabile che sempre più persone affette da FRAX possano avere una diagnosi corretta e il più precoce possibile perché, anche se per ora non esiste una terapia specifica per la FRAX, una diagnosi tempestiva è utile per cominciare precocemente il percorso riabilitativo e per informare i genitori del rischio di avere figli affetti.

L’estrema variabilità fenotipica della sindrome preclude la possibilità di una diagnosi solo clinica e quindi, prima del 1991, la diagnosi si era basata su tecniche citogenetiche, cioè sull’induzione e la ricerca del sito fragile sul cromosoma X. La diagnosi citogenetica ha sempre presentato, comunque, alcuni limiti tra i quali l’impossibilità di identificare i portatori sani.

Attualmente questa indagine è stata sostituita da un esame più sensibile e specifico che si basa sull’ analisi molecolare del DNA; questo test genetico permette di mettere in evidenza direttamente il difetto genetico (l’espansione della trpletta CGG e la metilazione del DNA) e quindi di identificare i soggetti affetti e anche i portatori sani.

L’ indagine molecolare è eseguibile anche in epoca prenatale (alla 12a settimana di gestazione) in gravidanze di donne portatrici di premutazione o di mutazione completa.

Chi sottoporre al Test genetico?

Data la frequenza della sindrome (1:4000 maschi) è opportuno cercare la mutazione ogniqualvolta un soggetto presenti ritardo psicomotorio e del linguaggio, in particolare se esistono più individui affetti nell’ambito familiare.

Per i familiari di soggetti ai quali sia stata diagnosticata la malattia è consigliabile una consulenza genetica prima di sottoporsi al test genetico.

Come per tutte le malattie genetiche, è bene eseguire il test prima di decidere di avere un figlio, perché oltre ai tempi tecnici per l’esecuzione del test genetico (da 15 a 20 giorni), è meglio venire a conoscenza della propria condizione di portatrice/ore prima di una gravidanza poiché ciò consente di acquisire le informazioni necessarie sul proprio rischio procreativo e di fare quindi scelte più serene e consapevoli.

In ogni caso, è sempre possibile rivolgersi al genetista per una diagnosi prenatale anche se la gravidanza è già iniziata.

Recenti indagini epidemiologiche svolte nella popolazione generale hanno stimato la frequenza dei portatori sani variabile tra 1:100 e 1:500 persone. Tale frequenza giustifica la richiesta di una consulenza genetica anche a coppie che desiderano avere un figlio e che hanno parenti con un ritardo mentale non diagnosticato.

TERAPIA: Al momento non vi sono trattamenti specifici o una cura per l’X fragile, ma il sostegno emozionale ed educativo per i bambini e le famiglie è fondamentale per aiutarli a raggiungere il loro miglior potenziale. Determinante può essere la prevenzione, difficilmente possibile nei paesi fondamentalisti o in cui la religione sia troppo invadente come in Italia, dove si ostacola ed impedisce la procreazione assistita anche al fine di evitare il rischio di trasmissione delle malattie genetiche. [Fonte: BBC e associazione X fragile]

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